MINISTÉRIO DA AGRICULTURA, PECUÁRIA E ABASTECIMENTO
GABINETE DO MINISTRO.
PORTARIA N° 228, DE 25 DE OUTUBRO DE 1988.
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REVOGADO PELA PORTARIA MAPA Nº 409, DE 14 DE MARÇO DE 2022
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O Ministro de Estado da Agricultura, no uso de suas atribuições, considerandoproposições da Nacional de Defesa Agropecuária, RESOLVE:
I - Aprovar as "Instruções referentes ao Controle da Produção eComercialização de Vacinas e Soro Anti-rábico para uso veterinário", em anexo;
II - Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicação, ficando revogadas asPortarias n° 881, de 01 de dezembro de 1975 e 828, de 22 de novembro de 1977.
ÍRIS REZENDE MACHADO
INSTRUÇÕES REFERENTE AO CONTROLE DA PRODUÇÃO E COMERCIALIZAÇÃO DE VACINAS E SOROANTI-RÁBICOS PARA USO VETERINÁRIO
1. DOS LABORATÓRIOS
1.1 INSTALAÇÕES - Para efeito de fabricação de vacinas e/ou soro contra araiva de uso veterinário, os laboratórios devem atender, no que couber, o disposto nalegislação especifica vigente.
1.2 - Biotério e Infectório - Os laboratórios, devem dispor de infectório ebiotério capaz de supri-los dos animais necessários ao controle de qualidade dosprodutos que elaborarem
1.3 - Da responsabilidade técnica
1.3.1 - Contrato de responsável técnico - Os laboratórios que fabricaremvacinas ou soro contra a raiva dos animais, estão obrigados a manter, permanentemente ummédico veterinário especializado como Responsável. Técnico da preparação e controledestes produtos, devendo o mesmo apresentar documentos que permitam julgar suahabilitação, na forma do Art. 11 do Decreto n° 64.499 de 14 de maio de 1969.
1.3.2 - Orientação técnica - A Secretaria de Defesa Sanitária Animal doMinistério da Agricultura, quando solicitada e sempre que possível, proporcionaráorientação aos responsáveis técnicos dos laboratórios fabricantes de vacinas e soroanti-rábicos, tendo em vista o cumprimento das normas estabelecidas nestas Instruções.
2. DAS VACINAS ANTI-RÁBICAS
2.1 - Tipos de Vacinas - admitida a fabricação de vacinas anti-rábicas com vírusinativado e modificado.
2.2 - Vacina com vírus inativado
2.2.1 - Características - deve ser estéril inócua e eficiente.
2.2.2 - Provas a que deve ser submetida
2.2.2.1 - Esterilidade - Verificada em meios aeróbios e anaeróbios, com leituraapós permanência em estufa a 37°C, durante 7 dias, no primeiro caso e a 20° a 25°C,durante 14 dias, no segundo, bem como semeadura em meio para fungos (Sabouraud Iíquído)a temperatura ambiente durante 14 dias, não devendo haver crescimento de germes decontaminação ou de fungos.
2.2.2.2 - Vírus residual - Testada em camundongos adultos e Iactentes:
a) Inoculação de 0,01 ml na diluição de 10-1 em 16 camudongos de (dois grupos de 8)de 4 e 6 dias de idade, por via intra-cerebral. Os camundongos devem permanecer normais,pelo período de 21 dias de observação.
b) lnocuIação de 0,03 m1 da vacina pura, bem como na diluição de 10-1 em 20camundongos (dois grupos de 10) de 11 a 14gr, por via intra-cerebral. Os camundongos devempermanecer normais, pelo período de 21 dias de observação.
2.2.2.3 - Inocuidade - Testada com a inoculação de 0,5 m1 de vacina em doisgrupos de 10 camundongos de 14 a 16 gr., por via intra-peritoneal, bem como, em 05 cobaiosde 300 a 400 gr. por via subcutânea e. observar os camundongos durante 14 dias e ascobaios durante 21. dias, os quais deverão permanecer normais.
2.2.2.4 - Eficiência - Deve ser comprovada por um dos seguintes testes:
a) Teste de Habel. - As vacinas preparadas em tecido cerebral devem ser diluídas a0,5% e as vacinas preparadas em cultura celular a 10.000 antes de vacinar os camundongos.A vacina será considerada eficiente se conferir proteção à inoculação de 10.000 DL50do vírus "padrão" de prova;
b) Método NIH - O poder imunizante da vacina deve ser 0,3 ou mais em relação avacina de referência, conforme os métodos gravimétrico e volumétrico.
c) Teste de proteção em cobaios - Este teste deve ser realizado para as vacinas tipoFormidogel de acordo com o seguinte roteiro:
a - serão escolhidas 20 cobaios do mesmo sexo, de peso entre 300 e 400;
b - 10 cobaios do lote serão inoculadas pela via subcutânea com 1 ml da vacina;
c - os 10 cobaios restantes serão reservados como testemunhas
d - os 1.0 oo1Eos vacinados serão reinoculados com a mesma dose, também por viasubcutânea, 7 dias após a primeira vacinação;
e - 14 dias após a segunda vacinação, os 10 cobaios vacinados e os 10 cobaiostestemunhos serão inoculados na coxa, pela via intra-muscular, com uma suspensão devírus rábico capaz de matar 80% dos cobaios não vacinados;
f - os animais serão observados durante 21 dias após a inoculação, esperando-se que70% dos vacinados tenham resistido a inoculação do vírus de prova e 80% dos testemunhostenham morrido com sintomatologia rábica.
2.2.2.5 - Controle de ph - O pH das vacinas inativadas deve estar entre 6.8 e 8.5.
2.2.2.6- Controle de Vácuo - As vacinas anti-rábicas liofilizadas, devem estar sobvácuo total, quando assim forem envasadas.
2.2.2.7 - Controle do tempo de reconstituição - Quando adicionado o diluente navacina anti-rábica liofilizada, o tempo de reconstituição não deve ultrapassar de 60segundos.
2.2.2.8 - Umidade - Nesta vacina quando liofilizada, o teor da umidade não deveultrapassar de 3%.
2.2.3 - Validade - A vacina inativada deve ser conservada em temperatura de 2 a 8°C,podendo ser utilizada, ate 12 meses após a data de sua fabricação, quando se tratar devacina em estado líquido e até 2 anos quando liofilizada O laboratório produtorestimando que sua vacina possa alcançar validade mais prolongada, deverá demonstrá-laem provas oficiais correspondente. Paralelamente o Ministério da Agricultura, realizarátestes para registro em 3 partidas. Caso as 3 partidas comprovem ser eficientes, serãomantidos os registros. As vacinas que não tiverem reslli13do satisfutório comprovado,terão seus registros provisórios cancelados após 12 meses. O prazo de validade deve sercontado a partir da data de fabricação do produto.
2.2.4 - Imunidade - Serão observadas as recomendações do Grupo de Especialistasem Raiva da Organização MundiaI da Saúde, na fixação do período de proteçãoconferido pelos diferentes tipos de vacina anti-rábicas.
2.3 - Vacina com vírus modificado (atenuada)
2.3.1 - Características - Não deve conter germes de contaminação, deve ser inócuapara a espécie a que se destina e deve ser eficiente. Para fins de comercialização avacina com vírus modificado deve ser liofilizada Quanto a vacina Flury, destinada aimunização de cães, poderá ser elaborada com vírus de alta passagem (HEP), masdeverá, também obrigatoriamente, ser elaborada com vírus de baixa passagem (LEP) ecomercializada, não só em doses múltiplas como em doses individuais e acompanhadas dediluente.
2.3.2 - Provas a que deve ser submetida
2.3.2.1 - Esterelidade - A vacina não deverá conter germes de contaminação, quandose tratar de vacina avianizada e antes da adição de antibióticos, deverá ser feito oteste bacteriológico para verificar a presença de Salmonella, bem como semeadura emmeios para fungos (Sabouraud líquido) a temperatura ambiente durante 14 dias, nãodevendo haver crescimento de fungos.
2.3.2.2 - Inocuidade - Inocular a vacina reconstituída na dose de 0,5 mI pela viasubcutânea ou in1rnperitoneal em 8 camundongos adultos de 11 a 14 gr. Pelo menos 7 dos 8camundongos devem sobreviver após 7 dias de observação.
2.3.2.3 - Eficiência - Será verificada através do teste de Koprowsky conformeroteiro a seguir:
a) Serão escolhidos 20 cobaios do mesmo sexo de peso variando entre 300 e 400 gr;
b) Toma-se dois frascos da vacina de prova reconstitui-se com água destilada estérilque contenha 2% de soro normal de eqüino (2 mI do diluente em cada dose de vacina),misturam-se os dois frascos da vacina reconstituída, toma-se uma dose e acrescenta-se 18mI de água destilada com soro normal de eqüino a 2%. Esta diluição será utilizadapara vacinar os cobaios;
c) 10 cobaios do lote serão inocuIados com 0,25 ml da vacina diluída. pela viaintramuscular (no membro posterior direito);
d) Os 10 cobaios restantes do lote serão mantidos sem vacinação e separados do grupovacinado.
e) 21 dias após a vacinação, os 10 cobaios vacinados, e os 10 testemunhos serãodesafiados pela via intramuscular no membro posterior esquerdo, com uma suspensão devírus titulado, capaz de matar pelo menos 80% dos cobaios testemunhos;
f) Os cobaios serão observados durante 21 dias após a inoculação do vírus deprova;
g) Será considerada eficaz a vacina que protege 70% ou mais dos cobaios vacinadoscontra o vírus que matou pelo menos 80% dos testemunhos.
2.3.2.4 - Controle do pH - O pH das vacinas vivas deve estar entre 6,8 e 7,6.
2.3.2.5 - Controle de vácuo - O mesmo citado em 2.2.2.6.
2.3.2.6- Controle do tempo de reconstituição - O mesmo citado em 2.2.2.7.
2.3.2.7 - Umidade - O mesmo citado em 2.2.2.8.
2.3.2.8 - Antigenicidade (Titulação): Tratando-se de vacina Flury, de baixa passagem(LEP), a sua potência vírica será verificada em camundongos de 3 semanas de idade peIainoculação de 0,03 mI via intracraniana. Será aceita a vacina que atingir pelo menos103,3 DL50/0,03 mI O tempo de observação deve ser de 21. dias.
Tratando-se de vacina Flury, de alta passagem (HEP), a sua potência vírica seráverificada em camundongos de 4 a 6 dias de idade, pela inoculação de 0,01 mI viaintracraniana Para este tipo de vacina o mínimo exigido é de 103,3 DL50/0,01 mI.
O tempo de observação deve ser de 21 dias. Tratando-se de vacina de cultivo celular(ERA) não será admitido título inferior a 103,3 DL50/0,03 ml em camundongos de 3semanas de idade pela inoculação de 0,03 ml via intracraniana O tempo de observaçãodeve ser de 21 dias.
2.3.2.9 - Identificação de vírus - Este teste deve ser usado para a vacinaFlury, para verificação de vírus de alta passagem (HEP) ou baixa passagem (LEP) contidona mesma.
A vacina FIury deve ser inoculada em 08 camundongos adultos e 8 lactentes, por viaintra-cerebral nas doses de 0,03 mI e 0,01 mI, respectivamente, observando-se durante 14dias. A vacina contendo amostras Flury HEP, somente mata os camundongos latentes e a FluryLEP, mata ambos camundongos, lactentes e adultos.
2.3.3 - Validade - As vacinas tipo FIury devem ser conservados em temperatura situadaentre 2 a 8ºC, com validade de um ano. Tratando-se de vacina anti-rábica amostra ERA, oprazo de validade será de 18 meses. O prazo de validade, deve ser contado a partir dadata de fabricação do produto. O laboratório produtor estimando que sua vacina possaalcançar validade mais prolongada, deverá demonstrá-Ia em provas oficiaiscorrespondentes. Paralelamente o Ministério da Agricultura, realizará testes pararegistro em 3 partidas. Caso as 3 partidas comprovem ser eficientes, serão mantidos osregistros. As vacinas que não tiverem resultado satisfatório comprovado terão seusregistros provisórios cancelados após 12 meses. O prazo de validade deve ser contado apartir da data de fabricação do produto.
2.3.4 - lmunidade - O mesmo período citado no item 2.2.4, das vacinas com vírusinativado.
3. DO SORO ANTI-RÁBTCO
3.1 - Característica - O soro anti-rábico deve ser um produtoestéril, inócuo e eficiente.
3.2 - ESTERELIDADE - Testada através de sua semeadura em meios aeróbio e anaeróbio eem Sabouraud líquido.
- Inocuidade - Verificada mediante a inoculação de uma dose de 0,05 ml pela viasubcutânea em 8 camundongos adultos de 16 a 20g, devendo permanecer normais durante 15dias de observação.
- Eficiência - Será verificada de acordo com o IV informe do Grupo Especialista emRaiva, da Organização Mundial da Saúde, publicada na "Serie de InformaçõesTécnicas¿, nº 201/1960, item 5, pág. 10.
3.3 - Validade - Será de 3 aos, contadas da data de produção da partida, desde quemantido à temperatura situada entre 2 a 2ºC.
4. DO CONTROLE DA PRODUÇÃO.
4.1 - Protocolo da partida. - O controle qualitativo e quantitativo das vacinas esoro contra raiva dos animais de fabricação no País , deve ser registrado em forma deprotocolo, padronizado durante todas as fases de elaboração e os testes de cada partidaproduzida. Uma via do protocolo deve ser remetida ao Serviço de Defesa Sanitária Animalatravés da Delegacia Federal de Agricultura da Jurisdição.
4.2 - Registros de dados - De cada partida de vacina ou soro fabricado, devem serregistrados os seguintes dados:
a. nome do produto;
b. número da partida;
c. material usado da fabricação;
d data do início e fim da fabricação;
e. número de doses produzidas e liberadas;
f. resultado das provas empregadas, e;
g. data da liberação para embalagem;
h. quanto ao nome do produto, as vacinas devem ser indicadas pelo nome oficial (Vacinaanti-rábica ou contra raiva), seguido pelo nome comercial, quando assim for desejado enunca o contrário.
4.3 - Controle da produção - O controle das diversas fases de elaboração decada partida de vacina e/ou soro, deve ser realizado pelo laboratório produtor, sob asupervisão do Órgão Oficial de Fiscalização. O laboratório será obrigado acomunicar à Delegacia Federal de Agricultura, o dia e a hora do início de cada partidacom antecedência de 48 horas.
4.4 - Lotes mínimos de produção:
4.4.1 - Vacinas com dose individual - O lote mínimo de produção de cada partidaser de 5.000 doses.
4.4.2 - Vacina com dose múltipla - O lote mínimo de produção de cada partida deveser de 50.000 doses.
4.5 - Fiscalização da produção - Os laboratórios produtores devemproporcionar todas as facilidades para acesso imediato aos setores de produção econtrole da vacina e do soro, aos técnicos oficiais designados para fiscalizar asatividades dos mesmos. Caso ocorra impedimento ao exercício da ação fiscalizadora dorepresentante do Governo, provocado pelo laboratório, será suspensa ou cancelada aatividade do estabelecimento, independente da aplicação de outras sanções previstas nalegislação vigente.
4.6 - Coleta e remessa de amostras - De acordo com as diretrizes especificadas nasinstruções para coleta e remessa de amostras de produtos para controle de qualidadeoficial.
4.7 - Fornecimento dos Animais - Os laboratórios produtores estão obrigados afornecer os animais necessários aos testes de inocuidade e eficiência do produto quandoprogramados pelo órgão oficial de fiscalização, cabendo-lhes, inclusive, fornecer osmeios para manutenção dos animais durante as provas.
4.8 - Realização dos testes:
4.8.1 - Pelo laboratório produtor - O laboratório produtor deve realizar todos os testes com as vacinas anti-rábicas e remeter oscorrespondentes resultados à Unidade de Controle Oficial, mediante protocolo em modelo padronizado.
4.8.2 - Pela unidade de controle oficial - Toda partida de vacina anti-rábicaproduzida pelos laboratórios particulares ou oficiais deve ser submetida aos testes pelaUnidade de Controle Oficial.
4.8.3 - Do resultado dos testes: De acordo com as diretrizes especificadas nasinstruções para coleta e remessa de produtos para controle de qualidade oficial.
4.9 - Produtos importados - As vacinas ou soros importados estão sujeitos àsnormas aqui estabelecidas, exceto as mencionadas no item 4.3. A firma importadora devecomunicar ao órgão competente do Ministério da Agricultura na Jurisdição, o dia e ahora da chegada da vacina anti-rábica ou do produto bruto importado, com antecedência de10 (dez) dias.
5. DAS DISPOSIÇÕES FINAIS
5.1. - Nos impressos das vacinas com vírus modificado, devem constar obrigatoriamente,que não podem ser utilizadas em animais silvestres.
5.2 - Os casos omissos e as dúvidas suscitadas na interpretação destas Instruções,serão resolvidos pelo Secretário de Defesa Sanitária Animal, mediante a aprovação doSecretario Nacional de Defesa Agropecuária.
D.O.U., 31/10/1988