MINISTÉRIO DA AGRICULTURA, PECUÁRIA E ABASTECIMENTO
GABINETE DO MINISTRO
INSTRUÇÃO NORMATIVA Nº 26, DE 9 DE JULHO DE 2009
O MINISTRO DE ESTADO DA AGRICULTURA, PECUÁRIA E ABASTECIMENTO, no uso da atribuição
que lhe confere o art. 87, parágrafo único, inciso II, da Constituição, tendo em vista
o disposto no Decreto-Lei nº 467, de 13 de fevereiro de 1969, no Decreto nº 5.053, de 22
de abril de 2004, e o que consta do Processo nº 21000.000006/2007-31, resolve:
.Art. 1º Aprovar o REGULAMENTO TÉCNICO PARA A FABRICAÇÃO, O CONTROLE DE QUALIDADE, A
COMERCIALIZAÇÃO E O EMPREGO DE PRODUTOS ANTIMICROBIANOS DE USO VETERINÁRIO, na forma
dos Anexos a presente Instrução Normativa.
.Art. 2º Esta Instrução Normativa entra em vigor na data de sua publicação.
.Art. 3º Fica revogada a Portaria Ministerial nº 193, de 12 de maio de 1998
.
REINHOLD STEPHANES
ANEXO I
REGULAMENTO TÉCNICO PARA A FABRICAÇÃO, O CONTROLE DE QUALIDADE, A COMERCIALIZAÇÃO
E O EMPREGO DE PRODUTOS ANTIMICROBIANOS DE USO VETERINÁRIO
Art. 1º Este Regulamento Técnico visa estabelecer as normas complementares para a
fabricação, o controle de qualidade, a comercialização e o emprego dos produtos
antimicrobianos de uso veterinário, produzidos no país ou importados, utilizados em
espécies animais terrestres e aquáticas, incluindo os antissépticos, a fim de garantir
um nível adequado de proteção aos animais, à saúde humana e ao meio ambiente.
CAPÍTULO I
DAS DEFINIÇÕES
Art. 2º Para efeito deste Regulamento, considera-se:
I - insumo farmacêutico ativo antimicrobiano: antibiótico ou agente antimicrobiano
utilizado como ingrediente ativo em preparações farmacêuticas;
II - antibiótico: substância química produzida ou derivada de micro-organismos que,
em baixa concentração, inviabiliza ou inibe o crescimento de micro-organismos causadores
de doenças;
III - antimicrobiano: qualquer substância que, em baixa concentração, exerce
toxicidade seletiva contra micro-organismos;
IV - sinergismo de potencialização: fenômeno pelo qual os efeitos farmacológicos de
duas ou mais substâncias distintas, administradas em combinação, são maiores do que o
efeito observado quando cada uma delas é utilizada isoladamente;
V - sinergismo de adição: fenômeno pelo qual os efeitos farmacológicos de duas ou
mais substâncias distintas, administradas em combinação, são iguais à soma dos
efeitos observados na administração individual de cada substância;
VI - limites de aceitação: limites físico-químicos estabelecidos com o objetivo de
garantir que o produto permanecerá dentro dos limites de conformidade, durante o seu
prazo de validade;
VII - limites de conformidade: limites físico-químicos e microbiológicos dentro dos
quais um produto conserva suas características de qualidade, segurança e eficácia;
VIII - concentração inibitória mínima (CIM): é a menor concentração (expressa em
mg/L, µg/mL ou UI/mL) de um agente antimicrobiano capaz de inibir o crescimento
microbiano; as determinações de CIM devem obedecer aos protocolos internacionais
padronizados pelo Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI);
IX - concentração bactericida mínima (CBM): é a menor concentração de um agente
antimicrobiano capaz de reduzir a contagem microbiana em 99,9%; as determinações de CBM
devem obedecer aos protocolos internacionais padronizados pelo CLSI;
X - resíduos de produtos veterinários: são as substâncias originais e seus
metabólitos em qualquer porção comestível do produto animal;
XI - limite máximo de resíduo (LMR): é a concentração máxima permitida do
resíduo de um produto de uso veterinário no alimento de origem animal, que é legalmente
permitida ou reconhecida como segura à saúde do consumidor;
XII - período de carência ou período de retirada: é o intervalo de tempo entre a
suspensão da administração do produto veterinário até o momento em que os resíduos
de relevância toxicológica, nas matrizes estudadas, sejam iguais ou inferiores aos LMRs
estabelecidos;
XIII - denominação comum brasileira (DCB): denominação do ingrediente farmacêutico
ativo, aprovada pelo Brasil de acordo com as recomendações da Organização Mundial da
Saúde;
XIV - denominação comum internacional (DCI): denominação do ingrediente
farmacêutico ativo, aprovada pela Organização Mundial da Saúde (OMS); e
XV - Chemical Abstracts Service Registry Number (CAS): número de registro atribuído
pelo Chemical Abstracts Service, órgão da Sociedade Americana de Química (American
Chemical Society).
CAPÍTULO II
DO RELATÓRIO TÉCNICO
Art. 3º O relatório técnico apresentado pela empresa proprietária do produto ou
pelo seu representante legal no país, quando se tratar de produto importado ao
Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento (MAPA), para o licenciamento e
renovação de licença de produto antimicrobiano de uso veterinário, deve conter, além
do exigido pelo Decreto nº 5.053, de 22 de abril de 2004, e demais atos
normativos
complementares, as informações dispostas no Anexo II desta Instrução Normativa.
Seção I
Dos Estudos de Eficácia
Art. 4º Os estudos de eficácia demonstram que o produto antimicrobiano de uso
veterinário, na posologia recomendada, possui eficácia contra os agentes etiológicos
indicados, em todas as espécies animais para as quais o produto é preconizado.
§ 1º Os estudos de eficácia do produto antimicrobiano de uso veterinário podem ser
realizados in vivo com animais infectados natural ou experimentalmente, em condições
controladas.
§ 2º Nos estudos de eficácia in vivo do produto antimicrobiano de uso veterinário,
podem ser admitidas supressões de agentes etiológicos, desde que o espectro de ação
indicado seja comprovado por estudos in vitro que contemplem os valores da CIM ou CBM e
sua correlação com o perfil farmacocinético e a concentração plasmática eficaz.
§ 3º Os estudos de eficácia do produto antimicrobiano de uso veterinário podem ser
realizados in vivo com animais saudáveis, correlacionando-se o perfil farmacocinético do
fármaco administrado e a concentração plasmática eficaz, com os estudos in vitro para
a determinação do CIM ou CBM de cada agente etiológico para os quais o produto é
indicado.
§ 4º A determinação do CIM e da CBM deve ser realizada de acordo com os protocolos
padronizados pelo CLSI; preferencialmente, o estudo deve ser realizado com
micro-organismos oriundos de banco de cultura de cepas isoladas no Brasil.
§ 5º O tamanho da amostra utilizada nos estudos de eficácia do produto
antimicrobiano de uso veterinário deve ser justificado estatisticamente ou por
intermédio de referências internacionalmente reconhecidas.
§ 6º Os estudos de eficácia do produto antimicrobiano de uso veterinário devem
conter informações pormenorizadas, abrangendo, no mínimo: sumário, local de
realização, pesquisador principal, patrocinador, partida do produto utilizada,
descrição do método de criação e alimentação fornecida aos animais,
características dos animais estudados, origem e destino dos animais estudados,
delineamento experimental, parâmetros avaliados, análise estatística, resultados,
discussão e conclusão. O estabelecimento detentor do registro do produto antimicrobiano
de uso veterinário deve manter em arquivo os dados brutos obtidos nos estudos, os quais
devem estar disponíveis ao MAPA, pelo período de 10 (dez) anos.
§ 7º Os estudos de eficácia para o produto antimicrobiano de uso veterinário
oftálmico, otológico e de uso tópico podem ser realizados in vitro.
§ 8º Para o produto antimicrobiano de uso veterinário a ser administrado misturado
à ração ou à água de bebida, devem ser comprovadas a compatibilidade e a estabilidade
do produto na mistura ou na solução.
§ 9º Uma formulação de um produto antimicrobiano de uso veterinário é considerada
de longa ação ou ação prolongada quando, comparada com outra formulação registrada
(com mesmo(s) ativo(s), concentração, via de administração e forma farmacêutica), de
ação convencional (não prolongada), do mesmo estabelecimento detentor do registro,
obtiver concentração plasmática ou tecidual eficaz mínima, por um período mínimo de
tempo 80% (oitenta por cento) superior ao obtido pela formulação registrada.
Seção II
Dos Estudos de Segurança
Art. 5º Os estudos de segurança do produto antimicrobiano de uso veterinário
avaliam, por intermédio de exames clínicos e laboratoriais, se a administração do
produto, na posologia recomendada, causa efeitos nocivos nos animais, além dos previstos
nos estudos toxicológicos.
§ 1º Os estudos de segurança do produto antimicrobiano de uso veterinário devem ser
realizados em todas as espécies animais para as quais o produto é indicado.
§ 2º O tamanho da amostra utilizada nos estudos de segurança do produto
antimicrobiano de uso veterinário deve ser justificado estatisticamente ou por
intermédio de referências internacionalmente reconhecidas.
§ 3º Os estudos de segurança do produto antimicrobiano de uso veterinário devem
conter informações pormenorizadas, abrangendo, no mínimo: sumário, local de
realização, pesquisador principal, patrocinador, lote do produto utilizado, descrição
do método de criação e alimentação fornecida aos animais, características dos
animais estudados, origem e destino dos animais estudados, delineamento experimental,
parâmetros avaliados, análise estatística, resultados, discussão e conclusão. O
estabelecimento detentor do registro do produto antimicrobiano de uso veterinário deve
manter em arquivo os dados brutos obtidos nos estudos, os quais devem estar disponíveis
ao MAPA, pelo período de 10 (dez) anos.
Seção III
Dos Estudos para a Determinação do Período de Carência
Art. 6º Os estudos para a determinação do período de carência do produto
antimicrobiano de uso veterinário devem ser realizados com a formulação requerida do
produto antimicrobiano de uso veterinário, nas espécies-alvo e matrizes recomendadas,
utilizando a maior posologia indicada.
§ 1º Nos estudos para a determinação do período de carência do produto
antimicrobiano de uso veterinário, são aceitos os LMRs estabelecidos pelo Codex
Alimentarius ou em legislação específica e, na ausência destes, os reconhecidos
internacionalmente e aceitos pelo MAPA.
§ 2º Quando ocorrerem alterações nos LMRs já estabelecidos, a empresa deve refazer
os estudos de forma a determinar o novo período de carência do produto antimicrobiano de
uso veterinário.
§ 3º Quando houver evidência de que o período de carência aprovado não é
suficiente para atender ao LMR recomendado, o MAPA determinará que a empresa detentora do
registro refaça os estudos para a determinação do período de carência do produto
antimicrobiano de uso veterinário.
§ 4º O tamanho da amostra utilizada nos estudos para a determinação do período de
carência do produto antimicrobiano de uso veterinário deve ser justificado
estatisticamente ou por intermédio de referências internacionalmente reconhecidas.
§ 5º O cálculo do período de carência do produto antimicrobiano de uso
veterinário deve ser feito por interpolação dos dados da curva do gráfico resíduo
versus tempo, não sendo permitido cálculo por extrapolação.
§ 6º Todos os dados relativos ao estudo clínico para a determinação do período de
carência do produto antimicrobiano de uso veterinário devem ser apresentados, contendo,
no mínimo: sumário, protocolo experimental, local de realização, lote do produto
utilizado, pesquisador principal, patrocinador, descrição do método de criação e
alimentação fornecida aos animais, características dos animais estudados, origem e
destino dos animais estudados, delineamento experimental, parâmetros avaliados, análise
estatística, resultados (com o auxílio de tabelas, gráficos, laudos analíticos e
cromatogramas), discussão e conclusão. O estabelecimento detentor do registro do produto
antimicrobiano de uso veterinário deve manter em arquivo os dados brutos obtidos nos
estudos, os quais devem estar disponíveis ao MAPA, pelo período de 10 (dez) anos.
§ 7º O período de carência do produto antimicrobiano de uso veterinário de longa
ação ou ação prolongada deve ser maior quando comparado com outra formulação
análoga de ação convencional (não prolongada), assegurando-se a sua total eliminação
antes de destinarse o animal ao abate ou o produto de origem animal para o consumo ou a
produção de derivados.
Seção IV
Dos Desinfetantes de Uso Veterinário
Art. 7º O estudo de eficácia do desinfetante de uso veterinário deve ser realizado
por meio de teste recomendado em bibliografia científica reconhecida pelo MAPA ou método
desenvolvido e validado pelo fabricante.
Art. 8º A descrição dos componentes da fórmula do desinfetante de uso veterinário
deve seguir as DCBs e, na sua ausência, as DCIs ou CAS.
Art. 9º As indicações de uso do desinfetante de uso veterinário devem ser feitas
pela especificação do gênero dos agentes etiológicos sensíveis.
Art. 10. No modo de usar do desinfetante de uso veterinário, deve ser indicado, para
cada caso, as diluições, o tempo de atuação eficaz, o local e o modo de aplicação,
as limitações de emprego e os fatores interferentes.
Art. 11. Devem ser evidenciados os cuidados na manipulação e aplicação do
desinfetante de uso veterinário, bem como os principais efeitos adversos, quando
conhecidos.
CAPÍTULO III
DAS DISPOSIÇÕES FINAIS
Art. 12. O produto antimicrobiano de uso veterinário de administração intramámaria
deve ser estéril.
Parágrafo único. Os estabelecimentos detentores do registro de produtos
antimicrobianos de uso veterinário intramámario, que não estejam classificados nem
produzidos como produtos estéreis, dispõem do prazo de até dois anos, a contar da data
de publicação desta Instrução Normativa, para se adequarem às exigências deste
regulamento.
Art. 13. O produto antimicrobiano de uso veterinário com associação de agentes
antimicrobianos deve apresentar sinergismo de potencialização comprovado e o produto
antimicrobiano de uso veterinário com associação de agentes antimicrobianos e outras
categorias de fármacos deve apresentar, no mínimo, sinergismo de adição comprovado.
Parágrafo único. Os estabelecimentos detentores do registro de produtos
antimicrobianos de uso veterinário, contendo associações de fármacos, dispõem do
prazo de até quatro anos, a contar da data de publicação desta Instrução Normativa,
para demonstrarem o sinergismo advindo da associação existente ou para alterarem a
formulação do produto, de forma a se adequarem às exigências deste regulamento.
Art. 14. Os estabelecimentos detentores do registro de produtos antimicrobianos de uso veterinário com indicação para animais destinados à produção de alimentos, sem a especificação do período de carência, bem como os que possuem, mas não apresentaram quando da concessão de registro, dispõem de prazo até 31 de dezembro de 2012, para apresentarem os estudos que demonstrem o período de carência a ser observado, em conformidade com o artigo 6° deste regulamento.(Redação dada pela Instrução Normativa 41/2011/MAPA)
_____________________________________________________________________ Redações Anteriores
§ 1º Até o cumprimento da exigência constante do caput deste artigo, dos rótulos desses produtos devem constar um período de carência provisório definido de acordo com o produto de referência, aumentado, em no mínimo, 50% (cinqüenta por cento) do período original.(Acrescentado pela Instrução Normativa 41/2011/MAPA)
§ 2º As empresas detentoras do registro desses produtos terão um prazo de 60 (sessenta) dias a contar da publicação desta Instrução Normativa para apresentar ao MAPA os novos rótulos para aprovação, com as informações previstas no § 1º.(Acrescentado pela Instrução Normativa 41/2011/MAPA)
§ 3º O descumprimento dos prazos estabelecidos no presente artigo implicará a suspensão imediata da fabricação e comercialização do produto.(Acrescentado pela Instrução Normativa 41/2011/MAPA)
Art. 15. Os estabelecimentos detentores do registro de produtos antimicrobianos de uso veterinário de longa ação ou ação prolongada dispõem do prazo até 31 de dezembro de 2012 para demonstrarem que seus produtos, quando comparados com outra formulação registrada de ação convencional (não prolongada), obtêm concentração plasmática ou tecidual eficaz mínima, por um período mínimo de tempo 80% (oitenta por cento) superior ao período de tempo obtido pela formulação de ação convencional.(Redação dada pela Instrução Normativa 41/2011/MAPA)
_____________________________________________________________________ Redações Anteriores
Parágrafo único. No caso de não comprovação da longa ação ou ação prolongada, o estabelecimento deve solicitar a adequação dos seus registros.
Art. 16. As indicações de uso dos produtos antimicrobianos de uso veterinário para
determinada patologia devem ser feitas pela especificação da(s) espécie(s) do(s)
agente(s) etiológico(s) sensível(is) e a espécie animal em que atua, não sendo aceita
apenas a indicação do agente em determinado gênero.
Art. 17. O produto antimicrobiano de uso veterinário utilizado em terapêutica, quando
indicado como aditivo zootécnico melhorador de desempenho ou como conservante de alimento
para animais, deve apresentar eficácia e segurança comprovadas na quantidade e espécies
alvo para as quais o produto é indicado.
Art. 18. Os anfenicóis, tetraciclinas, beta lactâmicos (benzilpenicilâmicos e
cefalosporinas), quinolonas e sulfonamidas sistêmicas são de uso exclusivo em produtos
antimicrobianos de uso veterinário, sendo vedada a sua utilização como aditivos
zootécnicos melhoradores de desempenho ou como conservantes de alimentos para animais.
Art. 19. Todos os estudos clínicos de que trata este regulamento devem ser realizados
em conformidade com as boas práticas clínicas veterinárias, de acordo com referências
reconhecidas nacional ou internacionalmente.
Art. 20. Na bula do produto antimicrobiano de uso veterinário, devem constar
informações resumidas sobre a farmacodinâmica e farmacocinética do(s) seu(s) insumo(s)
farmacêutico(s) ativo( s).
Art. 21. Os produtos antimicrobianos de uso veterinário só podem ser comercializados
ao usuário sob prescrição do Médico Veterinário, devendo a informação "VENDA
SOB PRESCRIÇÃO DO MÉDICO VETERINÁRIO" constar, em destaque, na sua rotulagem.
ANEXO II
INFORMAÇÕES A SEREM APRESENTADAS NO RELATÓRIO TÉCNICO
1. Do Insumo Farmacêutico Ativo Antimicrobiano
1.1 Fórmula estrutural
1.2 Fórmula molecular
1.3 Peso molecular
1.4 Sinonímia e referência completa
1.5 Forma física do sal
1.6 Ponto de fusão
1.7 Solubilidade
1.8 Rotação óptica específica
1.9 Propriedades organolépticas
1.10 Descrição de isômeros (estruturais, geométricos, ópticos)
1.11 Polimorfismo, discriminando as características do polimorfo utilizado e de outros
relacionados ao princípio ativo
1.12 Descrição da relação sal/base
1.13 Espectro de infravermelho da molécula ou outras análises utilizadas na correta
identificação e quantificação da molécula
1.14 Rota de síntese
1.15 Nome e limites das impurezas ou contaminantes
1.16 Farmacodinâmica:
a. Mecanismo de ação e efeitos.
1.17 Farmacocinética:
a. pKa;
b. Meia vida biológica;
c. Volume de distribuição;
d. Absorção;
e. Distribuição e armazenamento;
f. Biotransformação;
g. Excreção.
1.18 Parâmetros toxicológicos de estudos in vivo:
a. Toxicidade aguda, incluindo dados sobre a dose letal 50% (DL50) e concentração
letal 50% (CL50);
b. Irritação ocular;
c. Irritação dérmica;
d. Sensibilização dérmica;
e. Toxicidade inalatória;
f. Toxicidade subcrônica;
g. Toxicidade crônica;
h. Toxicidade reprodutiva;
i. Carcinogenicidade;
j. Neurotoxicidade;
k. Teratogenicidade.
1.19 Parâmetros toxicológicos de estudos in vitro:
a. Mutagenicidade.
1.20 Interações farmacológicas
1.21 Dados sobre resistência ao antimicrobiano
1.22 Dados sobre a Ingestão Diária Aceitável (IDA) e LMRs
1.23 Estudos Complementares que compreendam a dissipação e degradação no solo e
água
2. Do Produto Antimicrobiano de Uso Veterinário
2.1 Informações gerais:
a. A descrição detalhada da fórmula completa, designando os componentes conforme a
DCB ou DCI;
b. A descrição da quantidade de cada substância expressa no sistema internacional de
unidades (SI) ou na unidade padrão;
c. A descrição da função de cada componente na fórmula;
d. O limite de aceitação e o limite de conformidade;
e. A descrição dos métodos analíticos de controle de qualidade, incluindo a
identificação e quantificação dos componentes da formulação e de seus produtos de
degradação de relevância terapêutica ou toxicológica;
f. Indicações de uso, especificando os agentes etiológicos susceptíveis para cada
espécie animal;
g. Via e forma de administração;
h. Preparação do produto para seu correto uso e duração máxima de uso depois de
sua reconstituição ou preparação;
i. Dosagem, que inclui, além da dose (indicada pela quantidade do(s) princípio(s)
ativo(s) expresso(s) em unidade(s) de peso, volume ou UI/kg de peso corpóreo, na
aplicação preventiva ou curativa, para diferentes espécies e idades), a frequência da
administração e duração do tratamento;
j. Dados sobre margem de segurança, reações adversas, efeitos colaterais e
intoxicações, incluindo medidas emergenciais de tratamento e controle;
k. Contraindicações, limitações de uso, incompatibilidades e precauções;
l. Causas que possam modificar a qualidade do produto;
m. Conservação correta do produto e data do vencimento (período de validade);
n. Procedimentos específicos para a inativação do produto, visando a sua
inutilização e ao seu descarte, em conformidade com as normas de segurança biológica e
ambiental existentes.
2.2 Partida-piloto:
a. O volume da(s) partida(s) produzida(s);
b. A descrição das etapas de produção, contemplando os equipamentos utilizados;
c. As especificações de insumos, processos e produto;
d. A especificação da embalagem primária;
e. Relatório de elaboração da partida-piloto apresentado de acordo com
regulamentação específica.
2.3 Estudos de estabilidade:
a. Relatório dos estudos de estabilidade apresentado de acordo com regulamentação
específica.
2.4 Estudos de eficácia:
a. Relatório dos estudos de eficácia realizados de acordo com o estabelecido no Anexo
I desta Instrução Normativa.
2.5 Estudos de segurança:
a. Relatório dos estudos de segurança realizados de acordo com o estabelecido no
Anexo I desta Instrução Normativa.
2.6 Estudos para a determinação do período de carência:
a. Relatório dos estudos para a determinação do período de carência realizados de
acordo com o estabelecido no Anexo I desta Instrução Normativa.
3. Referências Bibliográficas
D.O.U., 10/07/2009 - Seção 1